梁晓天
性别:
男
获奖年度:
1995
获奖奖项:
科学与技术进步奖
获奖学科:
化学奖
工作单位:
中国医学科学院药物所
梁晓天,天然药物结构化学家、有机化学家,1923年7月生,河南舞阳人,1946年毕业于重庆中央大学化学工程系,1948年2月赴美国西雅图大学研究生院学习,1952年获博士学位,1952—1954年为美国哈佛大学化学系博士后研究员,现为中国医学科学院药物研究所研究员,中国科学院院士,美国纽约科学院院士。
1954年梁晓天自美国回国,40多年来,他总是兢兢业业、不知疲倦地为探索中草药化学成分结构的秘密及反应机理而默默地奉献。
梁晓天是我国当代应用现代波谱技术研究天然成分结构化学的开创者,特别是对一些含量少、结构复杂、难度大的天然活性物质进行了研究,他对中国天然药物化学学科的发展作出了卓著的贡献。他成功地简化了核磁共振谱中复杂的ABC和AA′BB′系统的解析方法。他编译的《核磁共振光谱解析简论》和编著的《核磁共振高分辨氢谱的解析和应用》著作,为在我国推广应用此项技术起了重要作用。作为主要研究者之一,梁晓天参加和指导的研究工作有10多项获部级以上奖励。
梁晓天还致力于培养研究生,现已培养了27名博士生和11名硕士生,正在培养的博士生达14名,并指导博士后研究工作。发表论文达200篇。
梁晓天,天然药物结构化学家、有机化学家,1923年7月生,河南舞阳人,1946年毕业于重庆中央大学化学工程系,1948年2月赴美国西雅图大学研究生院学习,1952年获博士学位,1952—1954年在美国哈佛大学化学系进行博士后研究,现为中国科学院院士,化学学部前任常委,美国纽约科学院院士,中国医学科学院药物研究所研究员。1954年梁晓天冲破多方阻力毅然回国。回国后,他对祖国的中草药产生了极大的兴趣。他感到应该迅速发展祖国的医药,使其提高到新的水平,为寻找新药开辟新的途径。
中草药的有效成分化学结构的确定,是天然药物化学中十分重要的一环,是寻找新药的先导化合物,它能为研究具有新的结构类型的新药提供一条颇有竞争力的途径,可使我国新药的开发达到世界先进水平。然而,50年代初期,我国天然产物结构的测定还采用经典的方法,主要是通过化学降解的产物得到结构的线索,测定速度慢,样品用量大。在此期间,国外开始把现代波谱技术,特别是核磁共振光谱仪应用到测定化学结构的研究上。梁晓天对这项刚刚兴起的波谱技术非常重视。为了提高科研的准确性,加快工作进展,他结合他的扎实的物理有机化学和有机化学反应等基础理论知识,运用现代波谱新技术及生源学说,在国内率先开拓了应用波谱手段测定天然药物结构的新领域,为科学地整理和发掘我国中草药的宝库,阐明其化学成分,为提高我国创制新药的水平、促进我国医药科学与技术进步、推动医药事业的发展做出了重要贡献。
创立核磁共振中复杂的ABC和AA′BB′系统的简易解析的方法。研究天然药物结构最常用的波谱技术有红外、紫外、质谱和核磁共振等,它们是测定化学结构方面的有力武器,其特点是,获得正确的信息比经典的化学方法快;样品用量小,一般只需几毫克,不改变混合体系的组成,对互变异构及构象等的研究比用分析法有利。梁晓天对以上四谱运用自如,特别对核磁共振光谱研究的比较透彻。因为核磁共振信息量大,直观性强,花样繁多,是解析复杂结构细节的有力武器。在核磁共振解谱中经常会碰到比较复杂难解的ABC和AA′BB′系统。ABC称为三自旋系统,各原子核的屏蔽常数均不相同又相差不大,与偶合常数的数量级相同。在许多情况下可用ABC近似法求解,但所求得的偶合常数误差较大。Reilly等用逐步逼近法,可以求得ABC的正确解,但计算量很大,梁晓天为了寻求一个简便方法,在当时没有计算机的情况下,只用计算尺推导演算,夜以继日地凭着坚强的毅力,经过多年的艰苦运算和验证,终于创立了用图解法求ABC系统的正确解的公式,该公式方法简易,可被一般化学实验室所采用。他又将此法进一步用于丙烯晴等共振谱解析的检验,得到了满意的结果。对AA′BB′系统的简化解析方法的研究成功,也是一项大的计算工程。他所创立的对复杂核磁共振系统的简化解析方法是一项重大的改进,对当时的低磁场共振谱具有较大的实用意义。
梁晓天为了在国内推广应用核磁共振技术,阅读了大量资料,在以上工作基础上,着手编译《核磁共振光谱解析简论》,1964年正式出版,又编著了《核磁共振高分辩氢谱的解析和应用》等书,1976年正式出版,详尽地论述了化学结构与谱线的关系。这两部书是我国核磁共振方面较早的中文著述,至今仍作为各大专院校师生、研究生和科研人员的主要参考书之一。他为在我国创立与发展此项技术起了重要的作用,因而获得全国科学大会奖。他先后被聘为北京大学、兰州大学的兼职教授,中医研究院中药研究所兼职研究员。
梁晓天应用新的谱学手段,尤其是应用核磁共振技术,对一些含量极少、结构复杂、难度较大的天然活性物质的化学结构进行了确定,取得了突出的成绩,对中国天然药物化学学科的发展作出了卓著的贡献。简单介绍如下:
一叶秋碱结构的确定
50年代后期,国外学者已争相探索具有中枢神经系统调节作用的一叶秋碱的化学结构的秘密,当时国内条件很差,没有核磁共振仪,他就请国外做了一张60兆核磁图,这张分辨率很不理想的图,却提供了双键排布的信息,彻底排除了同环共轭二烯结构的可能性,还排除了其他大量可能的结构,把可能结构限制在很小范围内,便于决定取舍。再根据生源学说设计了定向的化学反应,如一叶秋碱在较温和条件下可以分解成四氢吡啶及邻羟基苯乙酸,根据这一反应,他分析一叶秋碱中的亚甲基受到邻位氮及氧的活化,从而易于失去质子,继而C-N断键以减除桥环张力,亚胺的负电荷通过共轭系统转移到羰基上,可视为逆Mannich反应,从而确定了一叶秋碱的结构。他只用了很短的时间,与日本科学家同时在世界上刊登出一叶秋碱的化学结构,使国内外学者为之瞩目。
抗疟药鹰爪甲素和青蒿素结构的测定
鹰爪甲素分子内含有过氧基团,在天然化合物中是罕见的,而且化学性质又出乎意料地稳定,不显示其含有过氧性能,给工作初期带来很大困难。梁晓天通过核磁共振的去偶技术,理顺了试验中的一些矛盾现象,否定了原推导的缩酮结构,推理为过氧结构,根据生源学说对许多可能结构进行选择,最后提出结构式l的可能性,因为它符合常见的没药烷骨架3,但不能由此否定结构式2;再经过针对性的化学降解以及三苯膦的定量分析,才确定下来鹰爪甲素的结构式为l。
具有过氧键的化合物作为抗疟活性基团是一个新的发现,引起国内外医药界的重视。
无独有偶,青蒿素几乎与鹰爪甲素同时发现,其结构中过氧键的确定,梁晓天结合鹰爪甲素结构的启发,用三苯膦定量分析法,确定了青蒿素结构中的过氧键。这一基团的存在,也在许多方面的化学重排反应试验中有所体现。青蒿素结构的确定,为新型抗疟药的寻找提供了一条新的途径。此项研究获国家发明一等奖。
鹤草酚结构的确定
鹤草酚是效果较好的驱绦虫药。分子中B环不具有偕二甲基,经碱处理可以芳构化。他通过核磁共振谱的氢键分析,发现有四个程度不同的螯合氢键,但合成样品中只出现二个峰。梁晓天认为可能样品中有痕量的酸性杂质,加快了分子间的氢交换,从而使其中二个信号消失,因此他把样品进一步稀释,使分子间碰撞几率下降,以减小氢交换的速度,观察到二个预期信号的微弱显示,从而确定了鹤草酚的结构。Ha为较弱的氢键,它与较强的Hc同时发生氢交换,是由于Ha及Hc彼此互相牵扯的原因,氢交换必须同步进行,如同一个“拉锁”。他还应用化学反应机理解释了天然的鹤草酚是消旋体的问题。此项研究获得国家发明三等奖。
二萜生物碱结构的确定
二萜生物碱具有较为复杂的笼状结构,对于其结构的测定,随着核磁共振技术的发展,使其情况全面改观。在自然界中二萜生物碱虽只有10种结构骨架,但取代基的数量和位置有很大变化,因而测定其结构的难度较大。近年来在我国发现的61个新的二萜生物碱中,有20多个是在梁晓天的直接指导下,应用超导核磁共振以及碳-13核磁共振的常规技术,较快地确定了骨架类型及取代基的品种和位置,并应用二维谱确定了它们的结构。梁晓天的研究成果为二萜生物碱结构的解析提供了新的信息。
芍药新甙结构的测定
芍药新甙是芍药中的微量成分,梁晓天测定其结构主要应用二维核磁共振谱,其中最关键的依据是C-H远程偶合,从化学观点分析,梁晓天认为赤芍甙与芍药新甙在酸存在下可以相互转化,经验证后,他便肯定了芍药新甙结构式。对于这类微量复杂的天然药物的结构未涉及复杂的多步化学操作,借助于二维核磁共振谱,较轻易地确定下来。
梁晓天成功地将还原青蒿素与血清蛋白结合,使放射免疫法成为可能。由于操作简。便、快速,使青蒿素等迅速安全地在临床应用。该项研究获卫生部科技进步三等奖。
梁晓天在进行探讨克山病病因的研究中,合成了串珠镰刀菌素。他采用离子对高效液相色谱法,二维紫外光谱法测出了串珠镰刀菌素在云南、陕西两个克山病区粮食中的最高含量,从而为克山病毒素致病说提供了重要依据,在研究克山病病因方面作出了主要贡献。
近年来,梁晓天在进行改良的Hofmann降解反应时,发现N-卤代甲基季铵盐和亲卤试剂的反应不成功,经过深入的研究发现,N-杂环化合物由于形成N-ylide,致使其在特定位置发生扩环反应。经不同类型化合物扩环的验证,得到了成功,并阐明其反应机理。该反应的发现为某些大环含氮天然化合物的合成提供了一条简便易行的合成方法。他还注意到环戊二烯酰化反应时,在碱作用下可以发生邻位双酰化反应,该方法对于奥类天然产物的合成,无疑是一条捷径,经过反复验证,得到成功,并阐明了反应机理。
梁晓天先后到国内外讲学、访问或出席国际会议,数度访问德、法、日、美等国。他是国际《四面体》、《四面体通讯》和《四面体不对称性》的顾问编委,德国《药物植物》编委,他还是德国药用植物学会会员。在国内他先后当选中国化学会理事长,编辑出版委员会主任委员,化学名词审定委员会副主任委员;中国质谱学会常务理事、理事长;卫生部药典委员会和国家科委药学组成员;国家新药研究与开发协调领导小组专家委员会顾问;北京市医药总公司技术顾问;北京测试协会理事;《中国科学》、《科学通报》、《化学学报》、《有机化学》编委;《药学学报》副主编、《化学快报》(英文版)主编。
作为主要研究者之一,梁晓天参加和指导的研究工作有10多项获部级以上奖励;硝酸一叶秋碱的研究,防治慢性气管炎药杜鹃类(满山红,烈香杜鹃,照山白)药物的研究和创新霉素的研究,获1978年全国科学大会奖;驱绦虫新药鹤草酚获1989年国家发明三等奖;治疗急性胆道感染新药假蜜环菌甲素(亮菌甲素)的研究获国家发明四等奖;青蒿素、青蒿酯放射免疫测定方法的建立及药物代谢动力学的研究获1989年卫生部科技进步三等奖;变质甘蔗中毒的病因研究获1988年国家科技进步三等奖;1992年获林宗杨医学教育奖;1994年获首届中国药学科学奖;同年又获吴阶平-保罗.扬森医药学一等奖。近年来他相继领导着2项国家自然科学基金重点项目“常用中草药化学基础的研究”。梁晓天教授还致力于培养研究生,已培养硕士生11名,博士生27名,正在培养的博士生14名,并指导博士后研究工作。发表论文200篇。
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