许根俊
性别:
男
获奖年度:
2001
获奖奖项:
科学与技术进步奖
获奖学科:
生命科学奖
工作单位:
中国科学院生物化学与细胞生物学研究所
许根俊,生物化学家,1935年11月生于安徽歙县。1957年毕业于复旦大学化学系。
1957年至今在中国科学院上海生物化学研究所工作;1985年被晋升为研究员;现为中国科
学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员。1991年当选为中国科学院学部委员(院
士),1997年当选为中国生物化学与分子生物学会副理事长,2001年当选为该学会理事长。
许根俊于20世纪50年代参加了催产素和胰岛素的人工合成研究。在60年代参与了
酶的动力学、酶的侧链基团的化学修饰与其生物活力的关系、酶的作用动力学、蛋白质变性
和复性的动力学研究。70年代参与对菠萝蛋白酶在医学上的应用、烟草花叶病毒的人工合
成和猪心蛋白激酶的研究,将天然肽用于蛋白质的人工合成,进行蛋白质的结构与功能的研
究,利用碳酸酐酶进行处理二氧化碳废气的研究。80年代起在果糖一1,6一二磷酸酯酶、醛缩酶、甘油醛脱氢酶、果糖一6一磷酸一2一激酶和马铃薯焦磷酸:果糖一6一磷酸一1一磷酸转移酶等方面从事研究。在国外,他对兔肝果糖一1,6一二磷酸酯酶、胸腺素B一4和烯醇化酶的解离聚合进行了研究。近年,他除继续果糖一l,6一二磷酸酯酶的研究外,还对蛋白质伸展和重折叠、蛋白质的结构域等方面进行研究。
在胰岛素人工合成的研究中,许根俊等解决了用钠一氨法还原胰岛素的硫硫键、除去它
的肽链的保护基和把还原胰岛素重氧化并恢复其生物活力的问题。当时多肽合成处于发展
初期,可以用于蛋白质合成的保护基和脱除保护基的方法不多,而钠一氨是惟一能用于除去
所有保护基的系统,特别是对于巯基的保护基。这一问题的解决,对最后确定人工合成胰
岛素的路线和解决人工合成胰岛素的最后一步起到了重要的作用。
在蛋白质的化学修饰与其生物活力的关系的研究中,邹提出了一种计算蛋白质必需基
团的公式,在邹提出这种方法时,报道的关于胰蛋白酶硫硫键化学修饰的结果与计算的结果
不一致。他用实验的方法证明了不一致的原因是由于在文献报道的条件下,发生了硫硫键
的交换。指出胰蛋白酶的必需硫硫键是两个而不是三个,首先从实验上证明了邹氏公式的正确性。
在酶的动力学研究中,他指出对于包含两个酶中间物的系统,如果存在典型的非竞争性
抑制,那么它的米氏常数就等它的解离常数。由于米氏常数是酶的一个重要的常数,但是,
它的物理意义并不是很确定的,而平衡常数则反映酶和底物的亲和力,况且,大多数的酶都
包含两个或两个以上的底物,这一结果可以帮助对于一些酶的米氏常数的物理意义的分析、
理解和运用。
20世纪60年代末期,基因工程技术还没有出现之前,他首先提出了将天然肽用于蛋白
质的人工合成来研究其结构功能的关系,并以胰岛素为对象,提出实现这一设想的具体方
案,领导了这一工作,他本人解决了实现这一设想的关键问题,从而实现了这一设想,为胰岛素和蛋白质的结构和功能的研究开辟了一个新的方向。在此基础上,生化所对胰岛素的结
构和功能开展了一系列的研究,获得了一批成果。
在蛇肌果糖一1,6一二磷酸酯酶的研究中,他对该酶的动力学、作用机制、别构调节机理和构象的动态变化与活力的关系进行了系统的研究。发现了该酶在逆反应中存在有磷酰化的中间物,从而阐明了该酶催化的乒乓机理,通过对它的低底物动力学的研究,提出了一个能解释目前动力学矛盾结果的动力学机制。他发现了别构部位和催化部位信息传递的分子
基础,提出了在天然状态下,该酶的活性部位是不完善的观点。他发现了AMP的双层调节
作用:即在碱性pH的激活作用和中性pH的抑制作用。克隆并高表达了在蛇肌果糖一1,6
一二磷酸酯酶的基因,得到了在蛇肌果糖一1,6一二磷酸酯酶的结晶,测定了蛇肌果糖一1,6一二磷酸酯酶的晶体结构,在结构的基础上进行点突变,研究它的结构和功能的关系、催化机制和调节机制。这是国内对一个具有亚基结构的蛋白质进行最为系统完整的研究,从提纯、动力学、作用机制到晶体结构,并在结构的基础上进一步研究它的作用机制和调节机制。
他还对围绕着果糖一6一磷酸和果糖一1,6一二磷酸之间反应的有关的酶进行了系统的研究,反应构成一个循环,受到许多酶的催化和调节。他们在动物饥饿状态下,维持血液和脑部的葡萄糖浓度有关,也和II型糖尿病有关,在糖代谢中起着重要的作用。果糖一2,6一二磷酸是对这个循环的重要调节剂,它的合成和分解是由果糖一6一磷酸一2一激酶/果糖一2,6一二磷酸酯酶控制的。他对鼠肝和鸡肝的果糖一6一磷酸一2一激酶/果糖一2,6一二磷酸酯酶和马铃薯焦磷酸:果糖一6一磷酸一1一磷酸转移酶的动力学、作用机制、调节机理和酶与底物结合的必需基团进行了研究。对前者,发现伴随了该酶在催化过程中有一个非必需的活化基团在起作用,确定了精氨酸是底物结合的必需基团,镁离子有调节作用,以及它们催化过程中都是双底物双产物序列机制。
在蛋白质的结构层次和蛋白质的折叠方面的研究,他进行了结构域的划分研究、分离结
构域单独存在时和存在于蛋白质中结构和功能的比较。认为分离结构域整合到蛋白质分子
中,通过结构域之间的相互作用,结构上有一个调整过程。他还发现蛋白质复性常常有沉淀
产生从而降低了产率,主要是折叠过程中,中间物的疏水面暴露引起聚积的副反应所致,而
结合在这个特殊疏水面上的单抗,可以阻止中间物的相互作用而提高复性的产率。 许根俊在国外的工作研究确定了兔肝果糖一1,6一二磷酸酯酶的催化部位和别构部位,
并在其一级结构阐明以前确定了它们在其一级结构中的位置。证明了胸腺素p一4是一个
广泛存在的多肽,证明了该肽是由巨噬细胞而不是由胸腺细胞合成的。纠正了当时认为该
肽是胸腺细胞合成的错误观点。通过对烯醇化酶的解离和聚合的研究,发现了烯醇化酶的
反常的解离行为;和Weber教授一起提出了寡聚体蛋白和解离的亚基有不同的稳定态的多
种构象状态,此后这一观点为在多种寡聚体蛋白上用稀释解离和加压解离聚合等实验所证
实。为蛋白质的解离聚合的研究开辟了一个新方向。
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