王振义

        王振义,医学家。1924年生,江苏人。1948年获震旦大学医学博士学位。历任上海第二医科大学校长,上海血液学研究所所长。
        王振义长期从事血液学的医疗、教学和科研工作。1986年在国际上首先应用国产全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病获得成功。在癌症研究历史上第一次发现了如何使用天然物质,而不是用有毒的化学物质,在人体内把癌细胞改造成正常细胞,而且在临床治疗上,已得到国际上的广泛证实和承认,并进而初步弄清了全反式维甲酸在白血病患者体内是如何起作用的。他的成果被誉为是肿瘤治疗中的革命性成就。
        王振义,1924年生,江苏人。
        1942—1948年王振义就读于震旦大学医学院,1948年毕业。获医学博士学位。毕业后在前广慈医院(现瑞金医院)工作。1952年上海第二医学院成立后,又兼任该学院教师。历任广慈医院内科住院医师、主治医师。1960年任上海第二医科大学病理生理教研组副主任,1978年任该教研组主任。1982—1984年任上海第二医学院基础医学部主任。1984—1988年任上海第二医科大学(原医学院)校长,1978年至今任上海血液学研究所所长。
        王振义是国内外知名的医学家,担任了多项学术职务。在国内,他担任中华血液学会副主任委员、上海血液学会顾问。是《中华血液》学杂志副主编,国外《医学输血、血液学》分册副主编。在国际上,他是国际心脏学会和联盟血栓止血委员会理事,国际纤溶学会会员。1985年任法国里昂中法学院外籍会员,1987年6—7月任法国法兰西学院教授,1991年11月应邀任香港大学医学院客座教授,1992年被选为法国科学院外籍院士。
        王振义长期从事诱导分化疗法治疗白血病及血栓与止血的理论和临床研究,是国内在这一领域中的著名专家。在国内,他首先研究血友病的鉴别诊断,从事因子Ⅷ的基础和临床、血友病携带者的诊断、β血小板球蛋白、遗传性抗凝因子缺乏症的诊断、生蒲黄在防治实验性动脉粥样硬化中的作用和机制等研究工作。1980年以来共发表论文200余篇,国外杂志发表32篇。与他人合著专著17本,并为其中两本主编。
        由于王振义在医疗、教学和科研方面的突出成绩,1980年以来先后获得多项国内外荣誉和奖励。在国内,1981年获卫生部科技成果乙级奖;1982年获卫生部科技成果乙级奖;1986年获上海科技进步三等奖;1988年获卫生部科技进步三等奖;1989年获国家教委科技进步二等奖;1993年获国家教委科技进步二等奖、林宗杨医学教育奖、国家自然科学三等奖;1994年获上海市医学荣誉奖、上海科技功臣奖。在国际上,1991年获“法国1990年突出医生奖”;1992年获Waxman肿瘤研究基金会奖状;1994年获癌肿研究大奖——凯特林奖。
        王振义十分重视人才培养工作,1978年以来共招收硕士研究生35人,博士研究生8人,其中很多人已在科研工作中作出成绩。
        王振义的主要成就是关于应用诱导分化疗法治疗白血病的研究。过去,癌肿的传统治疗方法,除用外科手术外,主要是用化学药物或放射线。这些治疗方法的主要作用是杀灭癌肿细胞,但与此同时,不可避免地也损伤正常细胞,尤其是造血细胞,导致严重毒性反应,如严重感染、出血,有时引起病人死亡。诱导分化疗法是使癌肿细胞分化成熟,向良性细胞转化,而对正常细胞损害较小或无损伤作用。国外有些学者试用13-顺式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),但只有个别病人获得完全缓解。故恶性肿瘤细胞是否可以在体内通过诱导分化剂的作用,向良性细胞转化,达到治疗效果,仍无肯定的证据。
        王振义及其领导的研究组,依据中国的传统哲学思想“从善服人者,未有能不服人者也”,加上过去在急性白血病用化疗治疗过程中,不少病人因毒性反应而丧失了生命,故认为癌肿治疗的研究,应从“诱导分化疗法”着手,乃从1980年起研究白血病的诱导分化疗法。1986年在体外研究中,王振义发现国产全反式维甲酸(ATRA)可使一种白血病细胞株HL-60及新鲜的APL细胞分化成熟,从恶性细胞向成熟细胞转化。ATRA是一种1980年由上海市卫生局批准、用于治疗某些皮肤病的药。王振义等于1986年在国际上首先应用于ATRA治疗晚期或复发的APL患者,获得成功,以后用于初发者。在首次用于6例APL的患者,全部获得缓解,其结果于1987年首先发表在国内中英文杂志上①.②,但未引起重视。首批24例病人,用ATRA诱导分化治疗,23例获完全缓解,这一结果发表在国际著名杂志《血液》(Blood)③上,引起国内外学者的高度关注,但不少学者仍持有怀疑的态度。1990年,治疗的病例数已有90例,完全缓解率仍高达85—90%。与此同时,法国巴黎第七大学,圣路易医院血液学研究所的德高斯(Degos)教授,日本名古屋大学医学院的奥诺(Ohno)教授应用由王振义提供的ATRA治疗APL,得到相同的结果。国内其他单位也推广应用ATRA治疗APL,获得很高的缓解率。以后,美、意、古巴、澳大利亚等国,以及香港、台湾等地区的学者都纷纷证实了这一新的治疗APL的方法。1992年,国内研究协作组总结了全国各医院用ATRA治疗APL的经验,400例APL,单用ATRA治疗者,完全缓解率(CR)为85%。1993年日本的Ohno等报告63例APL用ATRA治疗,CR为85.7%,法国的Fenaux等54例的CR为91%。1994年美国sloan Kettering纪念癌肿研究中心报告79例APL用ATRA治疗,CR达86%。现估计用ATRA治疗的APL的病例数已不下2000例。这种诱导分化疗法的优点是使用方便,只要口服,价格低廉;不抑制造血组织,故不引起白细胞减少和血小板下降,继发性感染的发生率因而减少。维甲酸分化治疗急性早幼粒细胞白血病取得成功,为恶性肿瘤可以通过诱导分化(而不是通过传统的杀伤)使之向良性方面转化,最后可取得缓解这一理论和研究,提供了一个成功的范例。
        维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病这一十分凶险的急性白血病,不仅可获很高的缓解率,而且也使此病的患者有机会得到长期存活。在王振义领导的上海血液学研究所随访的65例(随访40—87个月)患者中,CR后继续用化疗或化疗合并维甲酸治疗,5年的生存概率达47%,高于过去的20%。1994年,全国研究协作组总结了481例APL患者CR后继续治疗的3年存活率可达58—77%④。法国的一组研究者于1992年报告,26例APL患者用ATRA治疗取得CR后用强化疗巩固,结果25例(96%)获得CR,观察18—34个月,87%的病人能无病生存。29例只用化疗的病人,CR率为76%,18—34个月的无病生存率只有59%(p=0.02)⑤。最近,塞特(Seiter)等报告,先用强化疗治疗8例APL患者,继而用ATRAl0周,观察29个月(中位),只有一例在26个月复发,其余的7例患者仍处于缓解中⑥。这说明如能合理应用ATRA和化疗,可使APL患者得到长期缓解。
        ATRA的诱导分化作用在大多数的情况下,只对急性早幼粒细胞白血病有效。用此药治疗其他白血病不能奏效。ATRA为什么能将急性早幼粒细胞白血病细胞转变为较成熟和良性细胞,使这种白血病能获很高的CR,而对其他白血病治疗无效?王振义所领导的研究组,在国家自然科学基金的资助下,从1989年起,研究了这一问题。他们与其他国家的科学家发现,急性早幼粒细胞白血病发生了一种特异的染色体异常,即第17号染色体上的维甲酸受体α(RARA)与第15号染色体上的早幼粒白血病基因(PML)相互移位[t (15;17)],形成融合基因PMI-RARA。这一融合基因能抑制早幼粒细胞分化成熟。不成熟和未分化的早幼粒细胞不断增殖,并对正常造血细胞起抑制作用,使红细胞、血小板和正常的细胞生成减少,这就是早幼粒细胞白血病的主要发病机制。维甲酸能与PML-RARA融合基因上的RARA结合,使其对早幼粒细胞的抑制分化作用解除,早幼粒细胞乃恢复其正常分化和成熟,它对正常造血细胞的阻遏作用也随而消失。这就是ATRA为什么能将早幼粒细胞白血病细胞转化为分化、成熟和较正常细胞的主要机制。
        王振义在研究过程中,发现了一种新的早幼粒细胞白血病变异型。这种急性白血病与早幼粒细胞白血病有相同的临床表现和形态学改变,但染色体的改变不同,第17号染色体上的RARA基因不是与15号染色体上的PML基因相互移位,而是与11号染色体上的一种新基因PLZF(早幼粒白血病锌指基因)相互移位,形成一种国际上首次发现的PLZF-RARA融合基因。这种变异型急性早幼粒细胞白血病的染色体变化称为[t(11;17)]。PLZF-RARA融合基因也能抑制早幼粒细胞分化成熟,但这种急性白血病对维甲酸不起反应,治疗无效。因此,ATRA治疗APL有效的机制中,不仅是由于维甲酸能与RARA结合而发挥作用,而且还需要有PML的存在,每种白血病有各自特异的染色体和基因改变,有的尚不清楚,但都没有PML-RARA融合基因,故用ATRA治疗无效。A-TRA治疗APL可以奏效的过程,有些像用一把钥匙开一把锁,假若这把钥匙与锁不相配,这锁不能被打开(类似早幼粒细胞分化成熟)。除APL外,其他白血病的锁与维甲酸这把钥匙不相匹配,故用维甲酸治疗无效。
        由于王振义在诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病方面的研究取得了卓越的成就,故他在1992年被法国科学院选为外籍院士,1994年通用汽车癌肿研究基金会授予他癌肿研究大奖——凯特林奖。1994年国际著名癌肿杂志《癌肿研究》(Cancer Research)在介绍本年度“通用汽车癌肿基金会”的五位获奖者时写道:“德高斯和王振义教授用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病取得长期缓解的效果,这是癌肿可以通过分化疗法得到逆转的一个里程碑。过去认为癌细胞是不可回逆的,而这一崭新的治疗方法是使癌细胞逆转而达到治疗效果的。目前它已成为急性早幼粒细胞白血病的首选疗法。”凯特林奖评委在评价王振义的研究成果时,认为王的研究在三方面是史无前例的:第一,在癌症研究历史上第一次发现了如何使用天然物质(维甲酸是维生素A的衍化物),而不是用有毒的化学物质,在人体内把癌细胞改造成正常细胞。他不仅停留在体外的试验,而且在临床治疗上,已得到国际上的广泛证实和承认;第二,初步弄清了全反式维甲酸在白血病患者体内是如何起作用的;第三,王教授治疗白血病的方法不是传统的化疗、放疗,不是用杀灭细胞的方法,在杀灭肿瘤细胞的同时把正常细胞也杀死,而是把癌细胞改造成正常细胞,此外,他把传统的中国哲学理论、儒家思想与现代分子生物学相结合,为攻克肿瘤的新途径,提供了成功的范例,做出了贡献。
        ① 王振义,中华医学(英文版),第100卷,1987年,第949页。
        ② 王振义,中华医学(英文版),第26卷,1987年,第330页。
        ③ 王振义,血液(Blood),第72卷,1988年,第567页。
        ④ 王振义,中华血液学,第15卷,1994年,第411页。
        ⑤ 王振义,血液(Blood),第80卷,1992年,第2176页。
        ⑥ 塞特,白血病(Leukemia),第9卷,1995年,第15页。

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